Trên bề mặt, Ayase Yuu luôn tỏ ra hồn nhiên, lạc quan nhưng bên trong, cậu ẩn chứa nỗi buồn và tự ti về bản thân mình. Với cuộc sống bất ổn sau cái chết của người mẹ yêu thương, Yuu dần trở nên lạc lõng, mất niềm tin vào bản thân. May mắn thay, người bạn của mẹ đã đồng ý nuôi dưỡng cậu, mở ra một cánh cửa mới đầy bí ẩn.
Tại ngôi nhà mới, Yuu gặp ba cô chị em Mikadono - Hina, Fuyumi, và Noe, mỗi người một nét đẹp riêng, từ trí tuệ đến nhan sắc. Những cô gái này đều đối xử với Yuu rất ân cần, nhưng sau lớp vỏ bên ngoài hoàn hảo, họ cũng đều giấu giếm những bí mật khó hiểu.
Sự gần gũi với ba chị em Mikadono đã giúp Yuu khám phá ra nhiều sự thật bất ngờ về chính bản thân mình và về thế giới xung quanh. Cùng với sự hỗ trợ của họ, Yuu dần tìm lại niềm tin vào cuộc sống, phát huy tiềm năng ẩn giấu và làm rõ những mâu thuẫn tâm lý từ quá khứ.
Truyện tranh với những tình tiết bất ngờ, những khúc mắc được vén màn một cách khéo léo, khiến người đọc không thể rời mắt khỏi từng trang giấy. Đằng sau vẻ ngoài hài hước, "Ba Chị Em Nhà Mikadono Dễ Đối Phó Thật Đấy" là câu chuyện về hành trình tìm kiếm bản thân, sức mạnh của tình thân và tình yêu chan chứa sự chân thành nhất.
